————————————————————————————————————————————容易發(fā)生在中老年人，但近年來發(fā)病率提高，發(fā)病年齡有提前的傾向。

病因和發(fā)病機(jī)制不清楚。電離輻射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒感染可能與C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因的高表現(xiàn)有關(guān)。也可能與一些細(xì)胞因子有關(guān)。IL-6是多發(fā)性骨髓瘤的生長(zhǎng)和分化因子。溶骨性病變的發(fā)生可能與IL-1、IL-6、TNF等溶骨因子有關(guān)[1]。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院西院血液與腫瘤科黃仲夏

本病誤診率很高，患者可因發(fā)熱、尿改變、腰腿痛被誤診為呼吸系統(tǒng)感染、腎炎、骨病而延誤病情[1]。在診治中應(yīng)予足夠重視。

一．易誤診的一些臨床表現(xiàn)[2]：

（一）感染

由于正常免疫球蛋白減少，異常免疫球蛋白增多但無免疫活性；白細(xì)胞減少、貧血及放化療等影響正常免疫功能，故易于反復(fù)感染。患者可以發(fā)熱作為首發(fā)癥狀就診。易發(fā)生上感、肺炎等呼吸道感染或泌尿系統(tǒng)感染，女性患者更易發(fā)生泌尿系統(tǒng)感染。病程末期，感染是致死的主要原因之一。

因此，中老年患者反復(fù)感染，不僅要接受感染治療，還要在接受感染治療的同時(shí)，積極尋找是否有原發(fā)病。患者合并骨痛、貧血、出血等應(yīng)考慮本病的可能性。

(2)骨髓瘤骨病

骨痛和溶骨性骨質(zhì)破壞是本病的突出臨床表現(xiàn)。骨痛部位最常見于腰背，其次是胸骨、肋骨和下肢骨。

本病患者經(jīng)常發(fā)生嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥，稍微用力或不經(jīng)意間發(fā)生病理性骨折，機(jī)械性壓迫引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重者截癱。截癱時(shí)間過長(zhǎng)即使接受有效治療，患者也很難恢復(fù)行走，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。

也可以出現(xiàn)骨骼腫塊，腫瘤細(xì)胞從骨髓向外浸潤(rùn)骨質(zhì)、骨膜和附近組織形成腫塊。

限于某個(gè)部位的孤立性漿細(xì)胞瘤很少見，最終可以發(fā)展成多發(fā)性骨髓瘤。

X線檢查在本病診斷中具有重要意義。陽性病變的部位主要是顱骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，四肢骨也可見。典型表現(xiàn)為以下三種：①穿鑿樣溶骨性病變，為多發(fā)性類圓形透亮區(qū)，為本病的特殊X線表現(xiàn)。以顱骨、骨盆最易發(fā)現(xiàn)。②彌漫性骨質(zhì)疏松。③病理性骨折，最常見于下胸椎及上腰椎，也見于肋骨等處。對(duì)疑似病例進(jìn)行核磁共振檢查，明確溶骨性病變的部位。

患者因骨痛或腰腿痛不重視，或在骨科就診，被誤診為扭傷、骨折、骨結(jié)核或骨腫瘤而耽誤病情。

因此，嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥或骨折的患者，診斷時(shí)應(yīng)考慮本病。注意血液免疫球蛋白和血清電泳等早期明確診斷。

(3)骨髓瘤腎病

腎病成為本病常見的重要病變。臨床表現(xiàn)是蛋白尿最常見，其次是血尿。晚期可發(fā)展為慢性腎功能不全或尿毒癥，是本病死亡的主要原因之一。

海外研究表明，MM腎病患者病理上腎小球病變輕，小管-間質(zhì)病變嚴(yán)重，患者臨床上高血壓少。

骨髓瘤腎病由多種因素引起，輕鏈蛋白尿?qū)δI小管的損傷和輕鏈在腎小球沉積引起的淀粉樣本變化是主要原因，骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、高鈣、高尿酸血癥等也參與發(fā)病。

免疫分型與腎損關(guān)系密切，輕鏈型腎損率最高。

患者可因血尿或蛋白尿就診于腎科或中醫(yī)科，被誤診為腎炎等而長(zhǎng)期得不到有效治療，使病情進(jìn)展至晚期或發(fā)展至尿毒癥。

故對(duì)于中老年患者長(zhǎng)期蛋白尿、血尿不能明確診斷者，應(yīng)及時(shí)作腎活檢、骨髓穿刺或骨髓、血免疫球蛋白和血清蛋白電泳等骨髓瘤相關(guān)檢查。

2.診斷和鑒別診斷:

本病患者初期無骨痛、貧血或血液常規(guī)、尿液常規(guī)變化，診斷主要基于以下三個(gè)方面的實(shí)驗(yàn)室檢查[1]:

(1)診斷標(biāo)準(zhǔn):

1.骨髓漿細(xì)胞>10%，異常漿細(xì)胞(骨髓瘤細(xì)胞主要出現(xiàn)原始漿細(xì)胞或幼稚漿細(xì)胞)或組織活檢證明為骨髓瘤細(xì)胞

2.血清出現(xiàn)大量單克隆免疫球蛋白(單克隆免疫球蛋白)

有條件的醫(yī)院應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行以下檢查:

(1)免疫分型:用患者骨髓進(jìn)行檢查，CD10、CD19、CD20等b細(xì)胞標(biāo)記表的抵抗、CD38、CD138漿細(xì)胞標(biāo)記表的抵抗率提高。

(2)細(xì)胞遺傳學(xué)檢查:多為14q+、del(14)、t(11)

(3)β2微球蛋白:血液和尿液中上升，是預(yù)后不良因素。尤其是血的含量，不受腎功能的影響。

（二）分型：

在臨床上，根據(jù)血清中M成分的特點(diǎn)可把本病分為IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、輕鏈型、雙克隆型和不分泌型等8種類型，其中以IgG型最常見，其次為IgA型。

(3)鑒別診斷:

1.反應(yīng)性漿液細(xì)胞增多癥:結(jié)核、傷寒、自身免疫等，一般骨漿液細(xì)胞不超過10%，均為成熟漿液細(xì)胞。

2.其他產(chǎn)生m蛋白的疾病:慢性肝病、自身免疫、淋巴瘤等惡性腫瘤可產(chǎn)生少量m蛋白。

3.意義不明的單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS):血清中M蛋白低于30g/L，骨髓中漿細(xì)胞低于10%，無溶性病變、貧血、高鈣血癥和腎功能不全。m蛋白多年來沒有變化。約5%的患者最終發(fā)展成多發(fā)性骨髓瘤。

4.骨轉(zhuǎn)移癌:多伴骨形成，溶性骨缺損周圍骨密度增加，血清堿性磷酸酶明顯上升。有原發(fā)病灶存在。

三．治療

（一）治療原則：無癥狀穩(wěn)定期骨髓瘤無須治療，定期隨訪；血或尿中M蛋白進(jìn)行性升高或出現(xiàn)臨床癥狀者，必須治療。年齡小于70歲的患者，若條件允許盡量進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。

對(duì)于大多數(shù)治療有效的骨髓瘤患者，M蛋白等主要指標(biāo)在一定時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定，進(jìn)入平臺(tái)期，可以給予免疫治療、動(dòng)態(tài)觀察等。

(2)一般治療:

1.健康宣傳:①骨髓穿刺是診斷本病不可或缺的檢查之一，骨穿刺對(duì)人體無傷害，高齡老年患者也可以進(jìn)行②本病的發(fā)展比急性白血病兇猛，大部分患者可以有效治療病情(3)治療本病的化療方案比較溫和，惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)輕微，大部分患者都能忍受④該病不及時(shí)診斷，發(fā)展成嚴(yán)重的骨病或尿毒癥，給患者和家屬帶來很大的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。家屬和患者應(yīng)與醫(yī)務(wù)人員合作積極治療。

2.一般治療:①無脊柱溶骨性病變者可適當(dāng)活動(dòng)，有脊柱病變者應(yīng)限制活動(dòng)量，避免壓縮性骨折。②適當(dāng)補(bǔ)充蛋白質(zhì)(腎功能不全者應(yīng)低蛋白質(zhì)、高熱量飲食)、維生素、電解質(zhì)等。③化療期間和間歇期間漱口清洗會(huì)陰，防止口腔感染、會(huì)陰感染和肛周膿腫。

(3)化學(xué)療法:

1.住院化學(xué)療法方案:馬法蘭和環(huán)磷酰胺對(duì)骨髓瘤細(xì)胞化學(xué)療法有效，但單藥療法效果不如聯(lián)合化學(xué)療法。馬法蘭經(jīng)常被腎臟排泄，容易損傷造血干細(xì)胞。因此，如果有腎臟病變或準(zhǔn)備造血干細(xì)胞移植者，應(yīng)盡量避免使用該藥物。常用的化療方案:

(1)wordVAD方案:v(長(zhǎng)春新堿):0.4mg/d，靜置注射，第1~4天a(阿霉素)9mg/m2.d，靜置注射，第1~4天d(地塞米松)40mg/d，靜置注射或口服，第1~4天，第9~12天，第17~20天。每四個(gè)星期一的療程。多用于治療復(fù)發(fā)、難治性骨髓瘤，效率達(dá)30%左右。該方案還可應(yīng)用腎病變，不損傷造血干細(xì)胞，初發(fā)性骨髓瘤患者效率達(dá)60%，廣泛應(yīng)用。

（2） M2方案：長(zhǎng)春新鹼1.2mg/m2，靜注，第1天；卡氮芥20mg/m2，靜注，第1天；環(huán)磷酰胺400mg/m2，靜注，第1天；馬法蘭8mg/m2.d，口服，第1~4天；強(qiáng)的松20mg/m2.d，第1~14天。間歇5周重復(fù)一個(gè)療程。初發(fā)性骨髓瘤患者效率高達(dá)60-80%。

(3)MP方案:馬法蘭(M)5mg/m2.d，口服，第1~7天強(qiáng)松(P)40mg/m2.d，第1~7天。過去，該方案被用作骨髓瘤治療的黃金標(biāo)準(zhǔn)方案，但由于強(qiáng)度弱，只用于年老體弱的患者。效率達(dá)到55-60%。

2.出院后指導(dǎo):

①最好在單間，注意房間消毒②臥床不起，活動(dòng)少③戴口罩，不去公共場(chǎng)所④適當(dāng)補(bǔ)鈣⑤定期復(fù)查血液常規(guī)和骨髓像，了解病情變化，判斷療效。

3．門診治療方案：

（1）MP方案：用法同上。由于此方案組合簡(jiǎn)單，毒性低，易于門診實(shí)施。

（2）口服反應(yīng)停[3]：反應(yīng)停具有調(diào)節(jié)免疫和抗血管新生作用，用于本病有效率30%左右。起始劑量為200mg/d，逐步加量，一般為400-600mg/d，最大為800mg/d。無法忍受大量劑量的人，可以使用100-200mg/d，也可以取得良好的療效。主要副作用是頭暈、便秘、手腳麻木等臨床表現(xiàn)。患者可以在門診使用藥物。

(3)三氧化二砷[4]:具有促進(jìn)凋亡和抗血管新生作用，每天1次，28天1療程[1]。

(4)放射治療:主要用于孤立性和髓外漿細(xì)胞瘤的局部放射治療。

(5)免疫治療:

1.干擾素:α-干擾素可以提高患者化療的完全緩解率，延長(zhǎng)無病生存率。劑量為300萬u，皮下注射，每隔一天一次。最好用半年以上。注射過程中，患者可能出現(xiàn)發(fā)熱等流感樣癥狀，口服解熱藥即可緩解。易于門診應(yīng)用。

2．白細(xì)胞介素-2或抗白細(xì)胞介素-6抗體：主要用于清除殘留病灶。

(6)造血干細(xì)胞移植:50歲以下患者應(yīng)積極進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的50-70歲應(yīng)適當(dāng)處理，原則上應(yīng)盡量進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的70歲以上不得進(jìn)行[1，5]。

1.自體造血干細(xì)胞移植:多發(fā)性骨髓瘤治療的大進(jìn)步，其治療效果明顯優(yōu)于正常化療。二次移植的療效更好。可行自體外周血干細(xì)胞移植，價(jià)格便宜，操作簡(jiǎn)單，造血恢復(fù)快，已廣泛采用。

2.異基因造血干細(xì)胞移植:是根治本病的唯一方法，但相關(guān)死亡率高，主要用于有適當(dāng)供的年輕患者。

(7)對(duì)癥治療:

1.抗感染:選擇抗G+菌和抗G-菌的抗生素，同時(shí)注意真菌感染的可能性。

2.糾正骨痛和高鈣:給予雙磷酸鹽90小時(shí)/次靜脈點(diǎn)滴至少6小時(shí)，每月1次。腎功能不全者適當(dāng)減量。

3.腎功能不全的治療:應(yīng)避免低蛋白、高卡路里飲食感冒等感染的腎臟損傷藥物的應(yīng)用糾正便秘、高鈣等，盡快透析治療。

4.病程和預(yù)后:

自然病程6-12月，有效化療后，中位生存期可達(dá)3年。死亡原因?yàn)楦腥尽⒊鲅湍I功能不全。

預(yù)后與許多因素有關(guān)。病程末期、腎功能不全、幼稚漿細(xì)胞多、β2微球蛋白和IL-6高水平、CD56或CD138高表現(xiàn)、-13或13q-等均為預(yù)后不良因素。

參考文獻(xiàn)

1多發(fā)性骨髓瘤及其相關(guān)疾病。候健，傅衛(wèi)軍小編，上海科技出版社，2002。

2..陳世倫、李燕鄉(xiāng)、張鵬等。798例m蛋白陽性患者臨床分析。中國內(nèi)科雜志，2001，40:398-400

3.Singhall秀，MehtaJ，Desikansikank，下降al.Antitumoractivithofthalidthalidthalidominthalilintrefrefractormalthorthtintfrefrefthomidefthalidomidomintfthalidefththorfthtreftonteftreforfthominteftorffffffffffftrerereftefffffterereffteftefffftereraleffffffftereraleraleffffffffffffffffffterefffffffffffffffterererefffffffffffffffffffffffftrererefffffffffffffffftreroreraleffffffffffffffffffffffffteraleffffffffffffffftrereffffftererororefffffffffffffffffffffftrereffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffftererererererererererererefffffffffffffffffffft

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黃仲夏

2010-2-4