得了黑色素瘤怎么辦？黑色素瘤的診斷、分期和基因檢查
“痣”和“黑色素瘤”的前世今生
在歐美，皮膚黑色素瘤最常見，說到黑色素瘤的來由，必須先了解皮膚的結(jié)構(gòu)，人體皮膚分為表皮和真皮，表皮分為：角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘層、基底層。真皮層分為淺層和深層。黑色素細(xì)胞位于皮膚表皮的底層。黑色素細(xì)胞產(chǎn)生黑色素，使皮膚呈現(xiàn)自然的顏色，皮膚暴露在陽光下，黑色素細(xì)胞產(chǎn)生更多的色素加深皮膚顏色，是身體對陽光損傷的保護(hù)性反應(yīng)。黑色素瘤起源于黑色素細(xì)胞，黑色素細(xì)胞惡變時形成黑色素瘤。
根據(jù)原發(fā)部位和生物學(xué)特性，黑色素瘤分為慢性日光損傷型、非慢性日光損傷型、肢端型、粘膜型4種。歐美黑色素瘤多發(fā)生在軀干、面部頸部皮膚上，以前以兩種類型為主。亞洲特別是中國的黑色素瘤以肢端型(50.8%)和粘膜型(22.6%)為主。肢端型，顧名思義，發(fā)生在四肢末端，如腳底、手掌、手指和指甲等。粘膜型包括鼻咽、口咽、直腸、肛門管、泌尿道、生殖道、食管等黑色素瘤。此外，脈絡(luò)膜、眼瞼也是黑色素瘤的好處。而由于分型差異，不同部位黑色素瘤在生物學(xué)特性、治療方案、預(yù)后都存在差異。
而“痣”其實(shí)已經(jīng)被人們當(dāng)做皮膚上異常腫物的統(tǒng)稱了，老百姓也有“痦子”這一叫法。其中包括先天性巨大痣、皮內(nèi)痣、交界痣、混合痣、脂溢性角化病、基礎(chǔ)細(xì)胞癌、皮膚鱗癌等多種類型。
如果發(fā)現(xiàn)痣該怎么辦？——就醫(yī)，就醫(yī)！重要的事情說三遍，這不是笑話，而是血的教訓(xùn)。臨床上黑色素瘤患者太多，點(diǎn)痣延誤病情，后悔。對于存在惡變風(fēng)險的“痣”建議完整皮膚切除，送病理檢查，而非激光、冷凍，更不應(yīng)該去“點(diǎn)”掉。更不用說皮膚基層細(xì)胞癌、鱗癌，手術(shù)是防止復(fù)發(fā)的最重要方法。先天性巨痣，存在風(fēng)險的邊界痣也建議切除病理。
患者經(jīng)常詢問如何判斷痣是否有風(fēng)險。白色是根據(jù)原則、臨床經(jīng)驗(yàn)來判斷的。現(xiàn)在，我再次列出了ABCDE原則。
中國黑色素瘤流行病學(xué)特征
在歐美發(fā)達(dá)國家，黑色素瘤是多發(fā)性腫瘤之一，在澳大利亞，黑色素瘤成為發(fā)病率最高的腫瘤。究其原因，可能與遺傳、紫外線照射等多種因素有關(guān)，白種人喜歡曬黑，日積月累的皮膚損傷修復(fù)可能成為惡變的來源。亞洲人多發(fā)的肢端型和粘膜型黑色素瘤與紫外線照射沒什么關(guān)系，但隨著中國人生活水平的提高，日光照射成為時尚，未來中國人黑色素瘤的發(fā)病率有進(jìn)一步提高的風(fēng)險。下圖顯示了世界各地黑色素瘤的發(fā)病率，澳大利亞發(fā)病率最高，歐美第二，亞洲最低。但需要注意的是，中國2001年統(tǒng)計(jì)的發(fā)病率只有0.1/10萬，2011年統(tǒng)計(jì)達(dá)到1/10萬，10年幾乎增加了10倍，將來進(jìn)一步上升。
患者問:中國每年有多少人得黑色素瘤？好問題，我們現(xiàn)在發(fā)揮數(shù)學(xué)特長，具體計(jì)算澳大利亞發(fā)病率為40/10萬，總?cè)丝谟?jì)算每年新發(fā)黑色素瘤10000-12000例美國發(fā)病率為12/10萬，總?cè)丝谟?jì)算每年新發(fā)黑色素瘤68000例中國發(fā)病率為1/10萬，我國總?cè)丝谟?jì)算每年新發(fā)黑色素瘤13500例
(在此插話題外，黑色素瘤在中國是罕見的腫瘤，因此多年前沒有黑色素瘤專家，2005年我的領(lǐng)導(dǎo)郭軍教授成立了黑色素瘤專家，中國黑色素⑶患者找到了合適的地方，有機(jī)會接受與歐美黑色素瘤患者同樣的治療，近年來國內(nèi)也陸續(xù)成立了幾個黑色素瘤中心，但整體黑色素瘤診斷水平參差不齊，郭軍教授領(lǐng)導(dǎo)的黑色素瘤專家委員會每年初在全國各地進(jìn)行黑色素瘤巡演，近年來與歐美相比，中國黑色素瘤患者診斷時厚度厚，多伴潰瘍，分期晚，預(yù)后差。究其原因，除了中國黑色素瘤的生物學(xué)特性外，還喜歡忍受中國人生病，不想馬上就診，與不正規(guī)就診有關(guān)，經(jīng)常錯過最佳治療時間。還是那句話，身體有不適，請及時找正規(guī)醫(yī)院、正規(guī)醫(yī)生就診！！！
黑色素瘤的診斷、分期和基因檢查
說了這么長時間，一定有人問我有痣。如何診斷或排除黑色素瘤？眾所周知，腫瘤診斷金的標(biāo)準(zhǔn)是病理診斷，黑色素瘤也不例外。因此，醫(yī)生們要判斷有風(fēng)險的痣，不要去激光、凍結(jié)，也不要去路邊攤痣，要完全切除，送病理。臨床上黑色素瘤患者前期因?yàn)椴磺‘?dāng)操作耽誤病情的比比皆是，除了切除之外的其他方式都有可能延誤甚至加快腫瘤發(fā)展，一定要切記。
診斷明確后，下一步需要明確黑色素瘤的分期，大家可能也聽說過TNM分期，對于黑色素瘤來說，決定T分期的因素包括腫瘤厚度、潰瘍、有絲分裂率；決定N分期的則是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)；決定M分期的則是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況。其中t分期主要根據(jù)原發(fā)腫瘤病理進(jìn)行評價，是我們治療的患者需要進(jìn)行病理會診的原因。n、m分期需要通過影像學(xué)檢查進(jìn)行評價。經(jīng)常有患者或家人問這些檢查是什么，原因是黑色素瘤的常見轉(zhuǎn)移部位包括淋巴結(jié)、肺、肝、骨、腦等器官或部位，所以黑色素瘤的分期檢查必須包括頭、胸、腹、盆增強(qiáng)CT、淺表淋巴結(jié)超聲波、骨掃描等檢查，或者全身PET-CT+淺表淋巴結(jié)超聲波
說到基因檢查，很多人都聽說過，人類的基因組計(jì)劃結(jié)果是多年，這里不是全基因組的檢查順序，全基因組的檢查順序高，性價比低，現(xiàn)在不適合個人患者的檢查。我們所說的基因檢測是一些特定的基因，近十幾年的研究表明，一些患者有一個或多個基因突變，病情迅速發(fā)展，常規(guī)治療效果差。黑色素瘤常見的基因突變有C-kit、Braf、Nras、PDGFR基因突變，也是目前國際和國內(nèi)常規(guī)檢測的基因。基因突變患者提示病情進(jìn)展快，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。目前研究比較成熟的基因有C-kit和Braf基因，攜帶C-kit基因突變的患者對伊馬替尼治療敏感，攜帶B-raf基因突變的患者對威羅菲尼治療敏感，已經(jīng)成為這些基因突變患者治療的首選。
黑色素瘤綜合治療手段
手術(shù)、化療、放射治療、靶向治療、免疫治療已成為抗腫瘤治療的五大手段。武器在手，使用的好壞完全取決于醫(yī)生的水平。那么，這些手段在黑色素的哪個階段可以應(yīng)用？
1.手術(shù):初期黑色素瘤患者優(yōu)先，遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移的患者需要切除原發(fā)爐，同時根據(jù)病理厚度決定擴(kuò)大切除范圍，部分患者需要進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢查，檢查區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性，前哨淋巴結(jié)活檢查陽性時，需要進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。再次強(qiáng)調(diào)，黑色素瘤患者千萬不要切斷，目前國際多項(xiàng)研究證明，切斷2cm和切斷對患者的療效沒有差異，但患者切斷后生活質(zhì)量會減半。此外，有些姑息切除術(shù)只能改善癥狀，不能延長患者的生存。
2.化學(xué)療法:患者中也有醫(yī)生主張黑色素瘤對放化學(xué)療法不敏感，確實(shí)黑色素瘤是免疫原性強(qiáng)的腫瘤，與其他腫瘤相比放化學(xué)療法不敏感。但是，在過去的幾十年里，黑色素瘤作為惡性度最高的腫瘤之一，治療手段非常有限，化療仍然是重要的手段。近年來，化療聯(lián)合目標(biāo)治療是晚期非突變黑色素瘤患者的優(yōu)先事項(xiàng)。常用的有效化療藥物有達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺、白金、白金、福莫司汀、紫杉醇、白蛋白紫杉醇等。聯(lián)合化療效率更高，方案的選擇需要黑色素瘤專家根據(jù)患者的一般情況、基礎(chǔ)疾病、轉(zhuǎn)移情況等來決定。
3.放射治療:一般認(rèn)為黑色素瘤對放射治療不敏感。①鼻咽黑色素瘤術(shù)后鼻咽局部放射治療，需要降低局部復(fù)發(fā)率②骨轉(zhuǎn)移爐放射治療，控制局部骨破壞，減輕疼痛③腦轉(zhuǎn)移爐伽馬刀治療，控制腦轉(zhuǎn)移，全腦放射治療意義不明確，目前在相關(guān)研究中④部分地區(qū)淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移患者可以局部放射治療，降低地區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)概率
4.目標(biāo)治療:原則上目標(biāo)治療包括特定和廣譜目標(biāo)藥物。特定目標(biāo)藥物包括Ckit抑制劑伊馬替尼、Braf抑制劑威羅菲尼。攜帶這些突變的患者通常治療效率低，特定目標(biāo)藥物治療效果快，毒副反應(yīng)比較小，除非經(jīng)濟(jì)原因一般優(yōu)先。“廣譜”靶向藥物包括血管內(nèi)皮抑素恩度、抗血管生成藥物貝伐單抗、多靶點(diǎn)抑制劑索拉菲尼、索坦、mTOR抑制劑依維莫司等。值得注意的是，廣譜靶向藥物需要與化療藥物聯(lián)合才能達(dá)到最佳療效，如何組合和處理副反應(yīng)需要黑色素瘤專家的指導(dǎo)。
5.免疫治療:免疫治療是近5年來腫瘤界最受歡迎的進(jìn)展。但事實(shí)上，回顧黑色素瘤的治療過程，免疫治療已經(jīng)應(yīng)用多年。十多年前，許多國際多中心的臨床隨機(jī)研究證實(shí)了大量干擾素作為皮膚黑色素腫瘤的輔助治療優(yōu)先。近年來，新藥伊皮單抗和PD-1抗體成為腫瘤免疫治療的典范。這些藥物在歐美黑色素瘤患者中取得了魔法療效。中國黑色素瘤患者能重復(fù)這種神效嗎？現(xiàn)在需要臨床研究證明，幸運(yùn)的是，我科已經(jīng)開展了這些藥物的相關(guān)研究。
總的來說，黑色素瘤是惡性程度比較高的腫瘤。但是，不是因?yàn)榈昧撕谏亓龆慌兴佬蹋窍窭钕闵街苯臃艞壷委熓遣恢档媚７碌摹ＴS多早期黑色素瘤患者經(jīng)過規(guī)范的治療后可能不會復(fù)發(fā)，或者至少延長復(fù)發(fā)時間，轉(zhuǎn)移的患者也可以延長生命，減輕痛苦。
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