原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)診治進展
浙大醫(yī)學院附屬二院腫瘤放療科王聯(lián)聰主任醫(yī)生浙大醫(yī)學院附屬二院放療科王連聰
原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)是指原發(fā)于大腦、脊髓、眼睛或軟腦膜的淋巴瘤，病理特征與大B細胞淋巴瘤(DLBCL)相似，PCNSL多為B細胞起源的臨床PCNSL病灶在大腦附近很常見，發(fā)生于50~70歲，PCNSL占大腦腫瘤的3%，95%以上為DLBCL，T細胞起源的其他類型PCNSL發(fā)生率PCNSL患者主要表現(xiàn)為精神狀態(tài)的改變、顱內(nèi)壓增{如頭痛、惡心嘔吐及視乳頭水腫以及局部壓迫癥狀，包括癲癇、記憶力減退、行走不穩(wěn)、視野障礙、言語模糊以及輕度偏癱。除了腦部受累，還有10%～20%患者有眼部受累，表現(xiàn)為視物模糊或者訴有“漂浮物”。
一、PCNSL診斷
1、腦影像學檢測
腦影像學檢測對PCNSL臨床診斷和鑒別診斷有重要作用。PCNSL的MRI特征是T1WI呈現(xiàn)等或低信號，T2WI呈現(xiàn)低信號等或{信號，單個或多個同質(zhì)病變，比較局限，邊緣不規(guī)則，90%的病變周圍伴有不同程度的水腫，強化后腫瘤明顯均勻一致強化是本病的特征。60%~70%的患者腫瘤為單發(fā)病爐，80%~90%的病爐位于小腦幕上。在免疫缺陷患者中，多發(fā)病灶呈環(huán)狀加強。免疫缺陷患者的臨床表現(xiàn)與免疫功能正常患者不同，前者多發(fā)病灶，幾乎伴有多系統(tǒng)損害。由于PCNSL缺乏血管腫瘤，注入加權圖像(PWI)的特征性表現(xiàn)為腫瘤對比明顯增強，血流注入量不明顯增加，但透明度明顯增加的DWI呈{信號影，ADC為等信號或低信號。
PCNSL的影像學檢查雖然具有一定的特點，但影像學檢查有其局限性，特別是不典型的病例很難與其他顱內(nèi)腫瘤和疾病進行鑒別，影像學提示PCNSL患者，需要進行立體定向活檢等檢查確診。
2、立體方向活檢
立體方向活檢是明確診斷最有效的方法，活檢的敏感性在90%以上，該方法是確診PCNSL的主要手段，但活檢時出血更嚴重，尤其是腦干周圍的病灶檢查前必須避免使用糖皮質(zhì)荷爾蒙，以免降低檢測率。PCNSL患者腫瘤細胞表現(xiàn)b細胞表面標志(CD19、CD20、CD79a等)。免疫集團化分析顯示，55.5%表現(xiàn)Bcl-6、92.6%表現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤致癌蛋白-1(MUM-1)、51.2%表現(xiàn)Bcl-6和MUM1，40.2%只表現(xiàn)MUM1，沒有表現(xiàn)漿細胞標志(CD38、CD138)。PCNSL具有較{的增殖活性，Ki-67陽性指數(shù)為50%～70%，甚至超過90%。腫瘤細胞一般呈彌漫性生長，腫瘤細胞浸潤周圍正常的大腦組織，腫瘤細胞在正常大腦組織的小血管周圍形成袖套，這個征兆是PCNSL所特有的。
3、腦脊液細胞病理學檢查
腦脊液細胞病理學檢查是PCNSL的輔助診斷措施之一，如細胞病理學及流式細胞術分析、蛋白標志和miRNA檢測等。檢查前要仔細評估，對于顱內(nèi)壓增{患者要慎重，腰椎穿刺可能導致腦疝等并發(fā)癥。
二、PCNSL的治療
PCNSL對放療、化療敏感，治療后可以逐步完全緩解，但與其他淋巴瘤相比，效果仍然不盡人意。
1、手術
手術摘除腫瘤可以暫時緩解腦神經(jīng)癥狀，但不影響預后。臨床影像學檢查計劃診斷為PCNSL的患者通過立體定向活檢手術和神經(jīng)病理明確腫瘤性質(zhì)。
2、放射治療
PCNSL單純?nèi)X放射治療（WBRT)的完全緩解率為80%～90%，中位總生存期12～16個月，有10%～29%的患者可達5年生存期。放療、化療結合治療PCNSL的完全緩解率為69%～87%，中位無進展生存(PFS)期為24～40個月。但是，老年患者放置化療聯(lián)合治療后，會發(fā)生嚴重的神經(jīng)損傷(癡呆癥等)。PCNSL患者的隨機Ⅲ期（551例）臨床結果顯示，大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）治療后，無論是否給予全腦照射，患者的總生存期差異無統(tǒng)計學意義(32.4個月對37.1個月，=0.700)。
3、化療
盡管化療在治療PCNSL中具有重要地位，但由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在血-腦屏障使得化療效果受到一定限制；與外周淋巴瘤相比，PCNSL化療治療時應考慮: 選擇能通過血-腦屏障的藥物、藥物劑量相對要大。臨床醫(yī)生根據(jù)藥物能否通過血-腦屏障可以選擇MTX、糖苷、糖皮質(zhì)激素和替莫唑胺。CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松)方案對PCNSL幾乎無效，與單獨使用HD-MTX相比，加入CHOP方案也無法改善預后。根據(jù)目前的研究資料，HD-MTX是治療PCNSL的主要手段，不同劑量MTX的療效:WBRT前給予MTX1g/m2，患者3年的總生存率為45%~50%WBRT前每2~3周給予MTX3.5g/m2，每3周維持2~4個周期，患者3年的總生存率為32%~47%WBRT前每2周給予MTX8g/m2，患者3年的總生存率為33%~35%大劑量化療過程中要注意患者血液學不良反應和其他臟器功能損傷，定期檢測肝、腎功能及血清乳酸脫氫酶水平。因此，權衡用藥安全性及療效，MTX3.5g/m2方案是最好的選擇。保持腦脊液和腫瘤組織內(nèi)有效的MTX濃度是提高{治療效果的預后因素之一，因此現(xiàn)在主張MTX靜脈用藥，維持4~6h用藥時間，研究者主張維持3~4h用藥時間。根據(jù)最近79例PCNSL的隨機試驗，給予4個周期HD-MTX(3.5g/m2)，單獨使用或加入HD-Ara-C(2g/m2，日2次，第2~3天)，然后給予WBRT，完全緩和率分別為18%和46%(P=0.006)，3年的總生存率為32%和46%(P=0.070)MTX與HD-Ara-C合作時血液學不良反應增加，具體用藥時建議根據(jù)患者情況和條件調(diào)整用藥，預防感染和出血等并發(fā)癥。
4、其他藥物
利安昔單抗:本Feugier等對30例PCNSL患者采用利安昔單抗與HD-MTX聯(lián)合治療，完全緩和率達到78%，患者2年總生存率達到67%。利妥昔單抗在PCNSL中的正確作用還需要討論。
替莫唑胺是口服烷化劑，安全性好，可通過血-腦屏障，研究結果顯示，治療復發(fā)/難治PCNSL患者的完全緩解率達到25%。Salamoon等對40例確診PCNSL患者給予替莫唑胺聯(lián)合HD-Ara-C和MTX治療，結果顯示接受該方案治療的患者完全緩解率為85%，部分緩解率為15%，5年生存率為77%，藥物不良反應在可接受范圍內(nèi)。但替莫唑胺聯(lián)合HD-Ara-C及MTX治療能作為PCNSL的一線治療方案，尚需更大規(guī)模的臨床試驗予以證實。
PCNSL的治療仍然是一個難題，2013年NCN指南對PCNSL的治療進行了新的修正:Kamofsky功能狀態(tài)(KPS)評價為40分以上的人，以HD-MTX為基礎的化療，根據(jù)疾病對治療的反應和患者的一般情況決定是否進行WBRT即使用激素治療后KPS的評價也應該給予wbrt，有助于引導患者對治療的反應性，減少cns的發(fā)病率，提高{患者的生活質(zhì)量腰椎穿刺和脊柱mri陽性，考慮鞘內(nèi)化療+局部脊柱放射治療。腦脊液檢查惡性細胞增多或脊柱mri發(fā)現(xiàn)陽性時，應考慮鞘內(nèi)化療的眼部檢查陽性(惡性葡萄膜炎等)時，應考慮腦放療或眼內(nèi)化療。
三、PCNSL的預后
年齡和體能狀態(tài)是影響PCNSL患者預后的重要因素，多中心回顧性研究表明，有以下5個因素時預后差:①年齡>60歲②ECOG評價標準評價體能狀態(tài)為2~4級③血清乳酸脫氫酶增加{④腦脊液蛋白質(zhì)含量增加⑤大腦實質(zhì)深處受累。在病理形態(tài)學方面，血管增生不良，反應性血管周圍的t細胞浸潤預后良好。綜上所述，由于發(fā)病部位的特殊性和發(fā)病率相對較低，PCNSL的認識一直落后于其他部位的淋巴瘤。根據(jù)2013年NCCN指南及有關文獻，HD-MTX和(或)HD-Ara-C為PCNSL患者的主要治療手段，全腦放療可作為補充和解救方案。PCNSL的診斷與治療雖有不少進展，但仍存在許多難題，在今后的工作中建議多中心合作為PCNSL的診治尋求新的途徑。
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