多靶點調(diào)控細胞穩(wěn)態(tài)，“抗衰新星”非瑟酮正赴SA-GRAS認證的新未來！
關(guān)鍵詞：抗衰
在抗衰領(lǐng)域，新的研究成果與成分不斷涌現(xiàn)，非瑟酮(Fisetin)作為一種天然多酚類物質(zhì)，正憑借其獨特的多靶點調(diào)控細胞穩(wěn)態(tài)的能力，逐漸嶄露頭角，成為備受矚目的 “抗衰新星”。
細胞衰老, 打破細胞穩(wěn)態(tài)
細胞衰老是一種不可逆的細胞周期停滯狀態(tài)，其伴隨著細胞形態(tài)、功能和分泌物的改變。當(dāng)人體中的細胞分裂次數(shù)增加或遭受外界壓力及損傷后，則會進入衰老狀態(tài)。
衰老細胞本身并非有害，在胚胎發(fā)育的特定階段，如組織形態(tài)建成過程中，其能夠通過分泌特定的信號分子參與細胞間的通訊與組織微環(huán)境的塑造，發(fā)揮短暫的局部積極作用;并且，細胞衰老作為一種保護機制，可以防止受損細胞的增殖，避免癌癥的發(fā)生。
然而，隨著年齡的增長，衰老細胞產(chǎn)生和凋亡的平衡被打破， 衰老細胞在組織和器官中 呈現(xiàn)不斷 累積 的 態(tài)勢 ，過量的衰老細胞積累就變得有害。 衰老細胞持續(xù)分泌包含細胞因子、趨化因子以及蛋白酶等成分的衰老相關(guān)分泌表型(SASP)，這些物質(zhì)會破壞細胞穩(wěn)態(tài)，造成炎癥常態(tài)化，削弱機體的免疫監(jiān)視功能[1]，進而引發(fā)組織功能障礙和多種與年齡相關(guān)的健康問題的進展。
圖1. 衰老細胞的特征：細胞衰老與四個特征相關(guān),包括衰老相關(guān)分泌表型(SASP);DNA 甲基化;DNA 大分子損傷和蛋白毒性損傷，它們會引發(fā)細胞衰老。
既往研究表明，細胞衰老與免疫功能障礙之間的關(guān)系是復(fù)雜且雙向的。隨著身體老化，免疫細胞本身也會衰老，導(dǎo)致其識別和清除衰老細胞的能力下降，從而形成一個惡性循環(huán)：
免疫衰老 ：免疫細胞如T細胞、B細胞等，會隨著年齡增長逐漸衰老。衰老的T細胞對病原體的識別和殺傷功能減弱 ，導(dǎo)致免疫應(yīng)答的強度和持續(xù)時間降低;而衰老的B細胞產(chǎn)生抗體的能力降低 ，導(dǎo)致機體對病原體的體液免疫反應(yīng)減弱。
免疫逃逸 ：正常情況下，免疫系統(tǒng)能夠識別并清除衰老細胞，但隨著細胞衰老，免疫系統(tǒng)的監(jiān)視功能逐漸下降，無法及時有效地清除衰老細胞，使得衰老細胞發(fā)生免疫逃逸 ，在體內(nèi)不斷積累，進一步加劇組織功能衰退和炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)。
這些機制凸顯了靶向衰老細胞以恢復(fù)免疫功能和減輕年齡相關(guān)炎癥的重要性。通過減少衰老細胞的負擔(dān)，可能打破慢性炎癥的循環(huán)，從而改善整體健康狀態(tài)。
非瑟酮 ：細胞健康的雙重作用機制
非瑟酮 （Fisetin），是梅奧醫(yī)學(xué)中心近年重點關(guān)注的一個天然Senolytic（衰老細胞清除劑）成分 ，其存在于草莓、柿子、獼猴桃、桑葚等多種果蔬和植物中。其中，非瑟酮在草莓中含量最高，是一種具有強抗氧化活性和衰老細胞清除活性的天然成分。自2018年以來，多個知名醫(yī)院團隊發(fā)現(xiàn) 非瑟酮 或可通過2個途徑調(diào)節(jié)衰老細胞數(shù)量，即減少衰老細胞的形成和清除多余的衰老細胞。
減少衰老細胞的形成：
非瑟酮或可通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的多條關(guān)鍵信號通路，抑制細胞衰老進程：
（1）非瑟酮 可激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路 ，增強細胞的能量代謝與應(yīng)激抵抗能力，減少因能量失衡和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞衰老;
（2）非瑟酮 可 抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路的過度激活 ，避免mTOR異常導(dǎo)致的細胞周期紊亂和衰老相關(guān)基因的表達上調(diào);
（3）非瑟酮 還能通過其優(yōu)越的抗氧化作用， 減少細胞內(nèi)活性氧（ROS）的積累 ，減輕對細胞DNA、蛋白質(zhì)的損傷，降低細胞衰老發(fā)生的概率。
中國華西醫(yī)院的一項研究發(fā)現(xiàn)，非瑟酮通過AMPK/NF-κB通路，顯著減少了小鼠肺泡上皮內(nèi)的衰老細胞，降低促炎細胞因子的表達，有效緩解了肺纖維化程度[2]。在另一項針對肺動脈內(nèi)皮細胞的研究中，非瑟酮可顯著抑制衰老蛋白P21的表達，降低氧化應(yīng)激水平，從而減少衰老細胞的數(shù)量[3]。
圖2. 非瑟酮減少了小鼠肺上皮細胞的衰老標(biāo)志物和衰老相關(guān)蛋白的表達
清除多余的衰老細胞：
（1）非瑟酮 可通過抑制p53/p21信號通路，誘導(dǎo)衰老細胞的凋亡或自噬；
（2）非瑟酮 還可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中自然殺傷細胞（NK cells）和巨噬細胞的功能 ，增強對衰老細胞的識別與清除能力，從而減少組織中的衰老細胞數(shù)量，減輕機體免疫系統(tǒng)的負擔(dān)。
在一項衰老細胞清除活性的平行對比實驗中，非瑟酮 展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，其清除衰老細胞的活性達到68%以上，遠高于槲皮素、白藜蘆醇及姜黃等明星成分 [4]。更值得關(guān)注的是，非瑟酮選擇性清除了衰老細胞但不影響健康細胞。
圖3. 非瑟酮的衰老細胞清除活性在11個天然化合物中是最強的
這些結(jié)果提示，非瑟酮可能通過多條途徑調(diào)節(jié)衰老細胞數(shù)量，加強機體免疫功能。目前，非瑟酮可幫助增強機體免疫功能的潛力已在臨床中得到初步驗證。梅奧醫(yī)學(xué)中心2024年發(fā)布的一項大型臨床研究中，536名長新.冠患者接受了多種干預(yù)治療，其中44人使用非瑟酮。結(jié)果顯示，64%（28/44）的使用者認為 非瑟酮 在改善疲勞、肌肉疼痛和體位性低血壓等癥狀方面具有很好的應(yīng)用潛力 [5]。這表明非瑟酮可能在支持免疫系統(tǒng)正常功能，促進機體恢復(fù)方面有不錯的潛力。
圖4. 針對長新.冠患者的臨床觀察中，補充不同營養(yǎng)素的效果對比
非瑟酮 的多重健康益處
通過調(diào)節(jié)衰老細胞數(shù)量和免疫水平，非瑟酮的益處不僅限于細胞衰老，還提供了系統(tǒng)性的健康改善：
皮膚健康支持
皮膚是機體最大的器官，起著重要的保護作用，外在環(huán)境因素和內(nèi)源性變化均會誘發(fā)皮膚衰老。Kento等人發(fā)現(xiàn)，非瑟酮 可選擇性清除約66%的衰老真皮成纖維細胞，并抑制SASP分泌，延緩皮膚衰老進程；同時， 非瑟酮 還能使膠原蛋白密度增加41.2%，助力皮膚年輕化 [6]。此外，非瑟酮在調(diào)節(jié)皮膚相關(guān)的自身免疫問題方面也有一定的潛力。Roy T和Xu 等的研究發(fā)現(xiàn)，非瑟酮可通過調(diào)節(jié)雷帕霉素靶蛋白/白細胞介素17A（mTOR/IL-17A）或趨化因子（CXCLs）改善銀屑病或系統(tǒng)性紅斑狼瘡[7, 8]。
圖5. 非瑟酮明顯減少真皮的衰老成纖維細胞，以及增加膠原蛋白合成
促進毛發(fā)再生
國際毛發(fā)修復(fù)外科學(xué)會(ISHRS)報告稱，約3500萬美國男性和2100萬女性具有脫發(fā)困擾;中國脫發(fā)的人數(shù)也已超過2.5億。相關(guān)研究顯示，非瑟酮 可增加端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）的表達，誘導(dǎo)毛囊隆起干細胞增殖，連續(xù)使用12天即可刺激毛囊從休止期向生長期轉(zhuǎn)變，促進毛發(fā)生長 [9, 10];另一方面，非瑟酮還可抑制1型5α-還原酶的活性，抑制睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮，緩解由二氫睪酮引起的雄激素性脫發(fā)癥狀[11]。
圖6.小鼠實驗中，非瑟酮顯著促進毛發(fā)生長
神經(jīng)與大腦健康支持
在快節(jié)奏的現(xiàn)代社會，壓力、焦慮等情緒易引發(fā)抑郁和神經(jīng)損傷，已成為嚴重的社會問題，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)中過多炎癥介質(zhì)和氧化應(yīng)激也會損害神經(jīng)健康。非瑟酮可抑制小膠質(zhì)細胞中一氧化氮合酶（iNOS）、白細胞介素1β（IL-1β）等炎癥介質(zhì)表達，調(diào)節(jié)血清素受體（5-HT3A和5-HT3B）介導(dǎo)的血清素神經(jīng)傳遞，緩解驚厥、焦慮及炎癥相關(guān)的神經(jīng)損傷[12, 13]。 此外，多巴胺作為大腦中含量豐富的“快樂激素“，能傳遞興奮與快樂，緩解不良情緒。Kanakalath等人發(fā)現(xiàn)，給帕金森小鼠攝入非瑟酮，可使其體內(nèi)的多巴胺水平提升至原來的1.8-2.2倍[14]。
圖7. 非瑟酮可以使小鼠體內(nèi)的多巴胺水平提升至原來的1.8-2.2倍
骨骼健康支持
非瑟酮在骨骼健康方面的應(yīng)用也備受關(guān)注，其可通過抑制核因子受體激活因子κB配體(RANKL)信號通路、減少炎癥因子(TNF-α、IL-6)、上調(diào)Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(RUNX2)的表達水平和清除衰老骨細胞等途徑，改善骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎[15-18]。目前 非瑟酮 所進行的臨床試驗中，1/3集中于骨骼研究，這也側(cè)面反映出 非瑟酮 在骨骼健康中的應(yīng)用潛力。
圖8. 關(guān)于非瑟酮針對骨骼健康方面的臨床研究匯總
BeFisetin ?非瑟酮，SA-GRAS認證質(zhì)量新標(biāo)準
高品質(zhì)原料是所有健康功效以及高品質(zhì)營養(yǎng)品的基石。BeFisetin?是100%天然來源的高品質(zhì)非瑟酮原料，作為首個進行SA-GRAS認證的 非瑟酮 品牌原料，BeFisetin?為 非瑟酮 原料的質(zhì)量和安全樹立了新的標(biāo)桿。 經(jīng)過三年的嚴格優(yōu)化，BeFisetin? 已建立了完善的質(zhì)量標(biāo)準，預(yù)計將于2025年3月完成SA-GRAS 認證。
為了進一步探索非瑟酮的應(yīng)用潛力，德諾邦尚 Bonerge正在開展一項涉及108名受試者的臨床試驗，評估 非瑟酮 及其與尿石素A和麥角硫因等成分聯(lián)合使用，對皮膚健康的影響。 這項臨床實驗預(yù)計將于2025年3月結(jié)束，將為非瑟酮在皮膚健康方面的具體作用提供更多的實證依據(jù)。此外，Bonerge計劃啟動另一項正式的隨機雙盲對照臨床試驗，評估非瑟酮對睡眠質(zhì)量、壓力狀況和情緒健康的影響，以期為非瑟酮的應(yīng)用提供更多實證依據(jù)，推動非瑟酮市場良性發(fā)展。
未來，隨著德諾邦尚對非瑟酮相關(guān)認證的逐步完善，其在膳食補充劑等領(lǐng)域的應(yīng)用將更加廣泛，為全球消費者的健康老齡化和長期健康管理提供更有力的支持。
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